Лекция | Как математическое моделирование меняет разработку лекарств | Кирилл Песков

• Приветствие спикера Кирилла Пескова.  

• Представление темы лекции: использование математики и искусственного интеллекта в инновационной фармацевтике.  

• Освежение знаний о процессе разработки инновационных лекарств.  

• Примеры применения математики на разных стадиях разработки.  

• Обсуждение изменений в процессе разработки лекарств за последние 5–10 лет.  

• Последовательный процесс от фундаментальных исследований до регистрации препарата.  

• Важность последовательности и эффективности каждого этапа.  

• Роль регуляторных органов в регистрации препаратов.  

• Анализ данных глобальной контрактной организации IQVIA о продуктивности клинических исследований.  

• Тенденция к снижению продуктивности несмотря на увеличение инвестиций.  

• Проблемы с дизайном и научной гипотезой клинических исследований.  

• Неправильная стратегия: например, разработка «бесстон-класс» препарата без учёта конкуренции с дженериками.  

• Неправильная трансляция доклинических данных в клинические исследования.  

• Неправильная доза: почти 50% провалов исследований третьей фазы связаны с неправильно подобранной дозой.  

• Недостаточная доказательная база: проблемы с доказательством эффективности и безопасности препарата.  

• Необходимость более глубокого анализа данных для повышения продуктивности.  

• Применение продвинутой математики для анализа доклинических и клинических данных.  

• Дисциплина фармакометрика как инструмент для понимания сложных фармакологических эффектов.  

• Фармакометрика изучает фазы разработки лекарств и научные вопросы, такие как подбор мишени, свойств компаунда и дозы.  

• Дисциплина зародилась в 1970-х годах на основе математических методов нелинейного моделирования.  

• Формакинетика описывает, как организм реагирует на лекарства: циркуляция, метаболизм и выведение.  

• Формадинамика изучает эффекты лекарств на организм.  

• Методы фармакометрики помогают подбирать дозировку и персонализировать лечение.  

• Подход включает построение моделей механизмов действия препаратов и патологий.  

• Интеграция исторической и биологической информации в модели.  

• Физиологически обоснованное моделирование формакинетики предсказывает профиль препарата в организме.  

• Метаанализ используется для анализа данных о конкурентных препаратах и дизайна собственных исследований.  

• Методы системной биологии помогают исследовать регуляторные взаимодействия и метаболические пути.  

• Включает компьютерное конструирование лекарств, структурное моделирование и хем-информатику.  

• Парадигма в разработке лекарств, основанная на математическом моделировании.  

• Доза — ключевой вопрос, определяющий эффект препарата.  

• Математические модели помогают интерпретировать данные клинических исследований.  

• Пример с противодиабетическим препаратом: оценка влияния на реабсорбцию глюкозы в почках.  

• Необходимость количественной оценки эффекта в разных популяциях.  

• Вход модели: доза препарата и информация о дизайне исследования.  

• Выход модели: фармакодинамические маркеры и клинические конечные точки.  

• Интеграция индивидуальных особенностей пациентов в модель.  

• Классический статистический подход: генерация данных и доказательство их значимости.  

• Модул-бейс подход: интеграция данных в математическую модель.  

• Постепенное уточнение дозовых зависимостей по мере добавления новых данных.  

• Реконструкция кривой эффекта для выбора терапевтической дозы.  

• Использование апостериорных предсказаний модели для характеристики терапевтического окна.  

• Анализ клинических данных позволяет создать более точную инструкцию по применению препарата.  

• Инструкция может учитывать индивидуальные характеристики пациента, такие как масса тела и привычки, например, курение.  

• Данные первой, второй и третьей фаз исследования могут быть использованы для персонализации дозы.  

• Объём инструкции по применению и количество точно рассчитанных критериев указывают на усилия компании в разработке препарата.  

• Пример с препаратами против гриппа арбидол и тамифлю иллюстрирует сложность доказательства противогриппозного эффекта.  

• Регистрация препарата включает сбор и анализ огромного объёма данных.  

• Регуляторные органы оценивают соотношение пользы и рисков от вывода препарата на рынок.  

• Препарат инглимон разрабатывался для лечения рассеянного склероза.  

• Клинические исследования показали впечатляющие результаты по снижению количества поражений нейронов и обострений.  

• Однако регулятор отказал в регистрации из-за отсутствия минимально эффективной дозы.  

• В третьей фазе тестировались две дозы, но не было найдено минимальной эффективной дозы.  

• Дополнительное исследование третьей фазы заняло бы 2–4 года, что сделало бы препарат недоступным для большинства пациентов.  

• Компания использовала математическое моделирование для обоснования дозы.  

• Моделирование показало, что доза 0,5 мг является оптимальной.  

• Виртуальное клиническое исследование подтвердило эффективность дозы 0,25 мг, что позволило зарегистрировать препарат.  

• Правильное применение математического моделирования с первой фазы разработки может избежать необходимости дополнительных исследований.  

• Это позволяет компании сразу включить полноценное обоснование дозировки в регуляторное досье.  

• Моделирование помогает предсказать результаты исследований на людях.  

• Многие проекты проваливаются из-за сложности перехода от доклинических исследований к клиническим.  

• Математическое моделирование позволяет заполнить пробелы в данных.  

• Ингибиторы иммунных контрольных точек стали прорывом в лечении онкологии.  

• Концепт иммуноонкологического цикла описывает взаимодействие опухоли и иммунной системы.  

• Опухоль использует различные механизмы для обмана иммунной системы.  

• Существуют различные типы лечения рака: радиотерапия, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия.  

• Комбинационная терапия требует тестирования множества вариантов.  

• Математические модели помогают интерпретировать данные доклинических экспериментов.  

• Пример с сегенными мышами показывает важность режима ведения терапии.  

• Модель позволяет расширить спектр тестируемых опций.  

• Метаанализ подтвердил синергичные свойства одновременного введения арти с п1.  

• Подход полезен даже в сложных областях, таких как иммуноонкология.  

• Фармакометрика позволяет прогнозировать эффект лекарств на основе доклинических данных.  

• Методы моделирования используются в регуляторных досье и доказательной базе.  

• Системно-фармакологическое моделирование становится стандартом.  

• Парадигма последовательной разработки лекарств меняется из-за новых регуляторных практик и методов анализа данных.  

• Развитие фармакометрики способствует более информативным инструкциям по применению.  

• Результат разработки лекарства — точная и персонализированная инструкция по применению, а не просто регистрация в регуляторном органе.