Биохимия. Лекция 54. Антиоксидантная система

• Антиоксидантная система борется с активными формами кислорода АФК.  

• АФК могут быть как полезными, так и разрушительными.  

• В этом ролике рассматривается разрушительное действие АФК.  

• АФК включают молекулярный кислород, супероксид-анион, пероксид, гидроксил-радикал и гидроксил-ион.  

• Эти формы могут быть как полезными, так и разрушительными.  

• В ролике рассматриваются только разрушительные формы.  

• АФК образуются в результате ферментативных реакций и случайных утечек электронов.  

• Дыхательная цепь митохондрий и гипоксия являются основными источниками АФК.  

• Гипоксия и ингибиторы дыхательных ферментов ускоряют образование АФК.  

• Супероксид-анион-радикал образуется при окислении убихинона.  

• Даже при низких концентрациях кислорода может происходить спонтанное превращение убихинона в супероксид-анион.  

• Гипоксия усиливает этот процесс.  

• Цитохром P450 участвует в обезвреживании ксенобиотиков, включая этиловый спирт.  

• В микросомальном окислении происходит спонтанная передача электрона на кислород, образуя супероксид-анион-радикал.  

• Этот процесс происходит в мембранах эндоплазматического ретикулума.  

• В эритроцитах супероксид-анион-радикал образуется при окислении гемоглобина.  

• Гемоглобин превращается в метгемоглобин, что приводит к образованию супероксид-анион-радикала.  

• Нитраты и нитриты повышают вероятность этой реакции.  

• Метгемоглобин является токсичной молекулой из-за высокого содержания железа в трехвалентной форме.  

• В организме происходят спонтанные мутации, которые также могут способствовать образованию АФК.  

• Диз-мутация, или диспропорционирование, - это химическая реакция, в которой один и тот же элемент выступает как окислитель и восстановитель.  

• В результате реакции образуются перекись водорода и синглетный кислород, который является активной формой кислорода.  

• Этот процесс происходит спонтанно в организме и требует два супероксиданион радикала и два протона водорода.  

• При ионизирующем излучении, например, альфа-излучении, молекулы воды ионизируются, теряя электрон.  

• Ионизированные молекулы воды могут разлагаться на ионы водорода и гидроксил-ион, образуя свободные радикалы.  

• Эти радикалы быстро рекомбинируют, образуя новые радикалы или ионы.  

• Некоторые ферменты, такие как NADPH-оксидаза и миелопероксидаза, производят активные формы кислорода как целевые продукты или побочные продукты реакции.  

• NADPH-оксидаза играет важную роль в фагоцитозе, восстанавливая кислород до супероксиданион радикала, что обеспечивает бактерицидный эффект.  

• Миелопероксидаза, содержащаяся в нейтрофилах, образует гипохлорид-ион, который является сильным окислителем и может генерировать гидроксил-радикал.  

• Гипохлорид-ион реагирует с мембранными белками бактерий, образуя хлорамин, и может генерировать гидроксил-радикал.  

• Гидроксил-радикал также является активной формой кислорода и участвует в уничтожении бактерий.  

• Эти активные формы кислорода играют важную роль в защите организма от бактерий и других патогенов.  

• NO-синтаза играет важную роль в вазодилатации и снижении артериального давления.  

• NO-синтаза катализирует сложную многоходовую реакцию окисления аргинина с образованием оксида азота.  

• Выделяют нейрональную, эндотелиальную и индуцируемую формы NO-синтазы.  

• Оксид азота расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, вызывая вазодилатацию.  

• Оксид азота выполняет функции от регуляции тонуса сосудов до бактерицидного эффекта.  

• При взаимодействии с супероксид-анион-радикалом образуется пероксинитрит, который является активной формой кислорода.  

• В организме млекопитающих существуют три формы NO-синтазы: нейрональная, эндотелиальная и индуцибельная.  

• Нейрональная форма присутствует в нейронах, скелетных мышцах, нейтрофилах и других тканях.  

• Эндотелиальная форма всегда встречается в эндотелии, но может быть и в нейронах.  

• Индуцибельная форма активна в активированных макрофагах и может экспрессироваться в различных типах клеток.  

• В обмене липидов происходит целенаправленное образование органических форм кислородных радикалов.  

• Гидроперекиси жирных кислот участвуют в биосинтезе простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.  

• Гидроперекиси образуются под действием ферментов, таких как липооксигеназы и циклооксигеназы.  

• Циклооксигеназы присоединяют четыре атома кислорода к полиненасыщенным жирным кислотам.  

• Образующиеся гидроперекиси используются для синтеза простагландинов, тромбоксанов и других веществ.  

• Активные формы кислорода могут быть побочным продуктом реакций, что требует их обезвреживания.  

• Многие реакции метаболизма сопровождаются образованием активных форм кислорода.  

• Реакции катализируются оксидазами, которые включают один атом кислорода в структуру субстрата и другой атом кислорода в молекулу воды с образованием перекиси водорода.  

• Эти принципы будут рассмотрены на примере конкретных реакций.  

• Моноаминоксидаза окисляет биогенные амины, такие как гистамин, серотонин и дофамин.  

• Реакция включает присоединение воды и молекулярного кислорода.  

• Один атом кислорода образует пероксид водорода, другой включается в молекулу, образуя альдегидную группу.  

• Оксидазы аминокислот локализуются в пероксисомах печени и почек.  

• Реакция включает прямое окислительное дезаминирование аминокислот.  

• Побочным продуктом является перекись водорода, аминогруппа превращается в кето-группу.  

• Полиаминоксидазы катализируют окислительное дезаминирование полиаминов, таких как спермин и спермидин.  

• Реакция включает присоединение воды и молекулярного кислорода, образование перекиси водорода и отщепление амина-альдегидов.  

• Образуется спермидин, а триамина пропаналь является побочным продуктом.  

• Ксантиндегидрогеназа содержит ФАД, молибден и железо-серные центры.  

• Фермент участвует в катаболизме пуриновых нуклеотидов, превращая гипоксантин и ксантин в мочевую кислоту.  

• В гипоксических условиях активируется ксантиноксидаза, что приводит к образованию перекиси водорода и активных форм кислорода.  

• Лизилоксидаза окисляет лизин в составе коллагена до ализина с образованием перекиси водорода.  

• Реакция включает присоединение воды и молекулярного кислорода, отщепление аминогруппы и образование альдегидной группы.  

• Клетки выработали механизмы для защиты от свободных радикалов.  

• Системы антиоксидантной защиты делятся на плазменные и внутриклеточные.  

• Примеры плазменных антиоксидантов: аскорбиновая кислота, билирубин, трансферрин, бета-каротин.  

• Ферментативные антиоксиданты катализируются ферментами.  

• Примеры ферментов: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза.  

• Супероксиддисмутаза удаляет агрессивный супероксид-радикал, образуя перекись водорода.  

• Каталаза расщепляет перекись водорода на молекулярный кислород и воду.  

• Каталаза присутствует в эритроцитах и защищает гемоглобин от окисления.  

• В ранах каталаза помогает обезвреживать перекись водорода.  

• Глутатионпероксидаза обезвреживает перекись водорода, используя глутатион.  

• Глутатион служит донором атомов водорода для восстановления перекиси водорода.  

• Глутатион-редуктаза восстанавливает окисленный глутатион, завершая цикл.  

• Глутатионтрансфераза восстанавливает перекиси жирных кислот до спиртов и воды.  

• Глутатион используется как донор атомов водорода.  

• Фермент превращает гидроперекиси в гидроксильные группы, обезвреживая их.  

• Редаксины контролируют уровень цитокин-индуцированных пероксидов.  

• Редаксины окисляются до дисульфидных мостиков, образуя дисульфидные мостики.  

• Теоредаксины восстанавливают окисленные формы редаксинов.  

• Церулоплазмин окисляет ионы железа двухвалентного до железа трехвалентного.  

• Железо трехвалентное связывается с белком-трансферином для транспортировки.  

• Церулоплазмин предотвращает инициацию свободно-радикальных процессов.  

• Теоредаксины нейтрализуют свободные радикалы без участия ферментов.  

• Теоредаксины содержат остатки цистина и выполняют функции восстановления ферментов.  

• Теореда  

• Металлотионины - это белки, богатые цистином, способные связывать металлы переменной валентности.  

• Они предотвращают образование свободных радикалов, связывая ионы металлов.  

• Примеры: трансферрин и ферритин.  

• Небелковые антиоксиданты - это соединения с атомом водорода, связанным слабее, чем в других молекулах.  

• Они легко отдают атом водорода, нейтрализуя свободные радикалы.  

• Примеры: токоферол витамин Е, каротиноиды, аскорбиновая кислота витамин С.  

• Токоферол нейтрализует перекисные радикалы, превращая их в менее опасные формы.  

• Аскорбиновая кислота также связывает радикалы кислорода, восстанавливаясь до аскорбиновой кислоты под действием редуктазы.  

• Бензойная и мочевая кислота, билирубин, биофлавоноиды, мелатонин и эстрогены могут быть ловушками свободных радикалов.  

• Эти вещества восстанавливают активные формы кислорода, превращая их в малоактивные радикалы.  

• Окислительный стресс возникает при избыточной продукции активных форм кислорода.  

• Свободные радикалы могут мгновенно реагировать с молекулами, вызывая их повреждение.  

• Окисление молекул ДНК, РНК, белков и фосфолипидов происходит под влиянием свободных радикалов.  

• В норме количество активных форм кислорода должно быть сбалансировано с антиоксидантными факторами.  

• При избытке активных форм кислорода активируется перекисное окисление липидов, повреждающее мембраны клеток.  

• Повреждение мембран приводит к нарушению функции клеток и развитию некроза.  

• Перекисное окисление липидов изменяет свойства клеточных мембран, повышая их проницаемость для ионов натрия и кальция.  

• Это приводит к набуханию клеток и активации ферментов, вызывающих дополнительные повреждения.  

• Нарушение функции мембран и ферментов вызывает ионный дисбаланс и разрыв клеток.  

• Окисление жирных кислот изменяет свойства клеточных мембран.  

• Перекись на окисление жирных кислот фосфолипидах мембран снижает гидрофобность и устойчивость.  

• Это повышает проницаемость мембран для ионов, особенно натрия и кальция.  

• Окисление липидов приводит к появлению неприятного запаха и прогорканию продуктов.  

• Основным субстратом для реакции являются двойные связи ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах.  

• Фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами играют роль в патогенезе атеросклероза.  

• Перекисное окисление липидов включает стадии инициации, развития, разветвления и обрыва цепи.  

• Инициация происходит при взаимодействии гидроксил-радикала с метиленовой группой жирной кислоты.  

• В стадии развития происходит перестановка двойной связи и образование пероксильных радикалов.  

• Разветвление реакции происходит при взаимодействии гидроперекисей с металлами или излучением.  

• Обрыв цепи возможен при взаимодействии радикалов друг с другом или с антиоксидантами, такими как витамин Е.  

• Вторичные продукты перекисного окисления липидов включают спирты, кетоны, альдегиды и эпоксиды.  

• Малоновый диальдегид образует ковалентные связи с аминогруппами белков и фосфолипидов.  

• Это приводит к образованию поперечных сшивок между белками и фосфолипидами.  

• Сшивки изменяют активность ферментов, деформируют мембраны и повышают их проницаемость.  

• Поперечные сшивки между белками и фосфолипидами снижают структурную целостность белков.  

• Это приводит к набуханию клеток и возможному разрыву клеточной мембраны и некрозу.  

• Белки легко окисляются активным кислородом.  

• Окислительная атака модифицирует остатки аминокислот и фрагментирует пептидные цепи.  

• Серосодержащие аминокислоты, такие как лизин, триптофан и гистидин, особенно уязвимы.  

• Окислительное разрушение усиливается в присутствии металлов, таких как ионы железа.  

• Метионин в белке может превратиться в сульфаксид метионина под действием активных форм кислорода.  

• Цистин может образовывать радикалы, которые могут связываться с другими радикалами, формируя дисульфидные мостики.  

• Гипохлорит-ион атакует аминогруппы остатков лизина, образуя хлорамины.  

• Хлорамины нарушают функционирование микробных белков, но основной эффект связан с дальнейшим окислением лизина.  

• Гидроксил-радикалы также могут окислять лизин, образуя ализин.  

• Активные формы кислорода могут вызывать мутации в геноме клеток.  

• Ионы железа в клетке могут участвовать в реакции Фентона, образуя гидроксильные радикалы.  

• Свободные радикалы повреждают ДНК, вызывая одно- и двунитевые разрывы и окисление оснований.  

• Гипоксия клеток активирует образование активных форм кислорода.  

• Две теории объясняют это: конверсия ксантиноксидазы и увеличение утечки электронов в дыхательной цепи.  

• При гипоксии замедляется реакция окислительного фосфорилирования, что увеличивает количество образуемого перекиси водорода.  

• Окисление адреналина до адренохрома происходит при инфаркте миокарда.  

• Адренохром истощает антиоксидантные системы клеток и тканей.  

• Активация нейтрофилов и выделение супероксид-анион радикалов поддерживают образование свободных радикалов.  

• Антиоксидантная система важна, но не является основной темой.  

• Важно помнить о роли антиоксидантов и их значении.  

• Следующий ролик будет посвящен липидам, и цикл по биохимии можно завершать.